那么，李斯如何应对呢？历史给了我们一个清晰却又出人意料的答案。堪称以毒攻毒的典范。李斯竟然上《行督责书》，引申不害“有天下而不恣睢，命之曰以天下为桎梏”之名言为秦二世纵情恣欲提供理论支持。他认为“主独制于天下而无所制也。能穷乐之极矣，贤明之主也，可不察焉！”意思是“君主专制天下而不受任何约束，才能享尽达到极致的乐趣。贤明的君主，又怎能看不清这一点呢！”李斯凭着其《行督责书》那些搏出位的话语和理论，向秦二世进媚言，献忠心。以矫枉必须过正的决绝姿态扳回一局，也让赵高大跌眼镜的同时心生寒意：“要说做人无底线，李相您是我的老师。”
但李斯想不到，赵高实在强悍，因为他具备两点李斯没有的。一是策划事件的能力。所谓无中生有、打击报复、为我所用，没事也能给你生出事来；二是信息垄断权。以前李斯和秦始皇沟通顺畅，但新主上位后，这样的沟通权为赵高所独有。没有沟通就没有理解，裁判也无从谈起。李斯一旦有事，赵高落井下石，形势对他实在是不利。李斯首先感受到危机是秦二世对他生厌，继而起疑心。这其中，赵高就发挥了巨大的作用。首先，他运用信息垄断权总是挑秦二世寻欢作乐时通知李斯进去禀报，要命的是李斯自以为是老臣、忠臣、直臣，一进宫就对秦二世重建阿房宫、大修驰道等奢侈浪费行为提出批评，严重影响秦二世的好心情，招致其厌烦；随后赵高运用他的策划能力，无中生有地向秦二世密报李斯倚功自重，目无君上，招致其疑心。李斯的相位至此岌岌可危，几乎不保。
李斯的《行督责书》果然收效显著——秦二世对他再无疑心了。这当然是李斯自保的一个手段，但赵高却曲径通幽，再掀波澜，从另一个侧面入手，寻找打击李斯之道。这一次赵高瞄准的是李斯的儿子——三川郡守李由。公元前209年7月 ，陈胜、吴广的部队相继攻下大泽乡、蕲县和淮阳，直指李由据守的荥阳，李由发急信求援“贼军十万已到许县，日夜可达荥阳，城内25000名士卒日夜铸兵器，加固城墙，挖拓城河，防哨巡守。无奈兵力悬殊，存粮也只可用数月。望速派兵增援。”这样一封信件被赵高利用了。赵见李由未能取胜，向秦二世落井下石到“丞相长男李由为三川守，楚盗陈胜等皆丞相傍县之子，以故楚盗公行，过三川，城守不肯去。高闻其文书相往来，未得其审，故来敢言。”（《史记·陈涉世家》）这样的一种不确定性实际上是有罪推定，以此请求派人督查李由与农民军相互勾结之事。这里有一个背景还需交代，那就是李由和扶苏、蒙恬的关系。李由虽为李斯之子，却自小和扶苏关系甚好，同在蒙恬手下学习兵法，政治立场十分可疑。如今扶苏、蒙恬已死，父亲处境堪忧，李由将兵在外，会不会和“贼军”里应外合，试图举事？不可不疑，也不可不防。赵高从这一层微妙而危险的关系入手，直挠皇帝疑心，直击李斯痛处，李斯自然是辩无可辩。
在这个意义上看发生在一年后的李斯在赵高挟迫下拥立胡亥上位的事件，便是相当的意味深长。李斯没有遭遇扶苏、蒙恬的反攻倒算，却遭遇了赵高的步步紧逼。事实上这样的结局他也曾经设想过，同盟军一夜间易为敌手的事在历史上也是屡见不鲜，但李斯以为，他还是有反制之道的。赵高者，中车府令也，职务相当于皇帝的侍从车马班长，在帝国的官职品秩中，只能算是中级官吏，归属太仆（相当于交通部长）管辖，官秩六百石，实在是不多。虽然赵高拥立有功，再给他找一个优点，书法写得也不错，是帝国除李斯外无出其右的人物，但那又怎样呢？李斯不相信这个人会对自己构成威胁。即便新皇帝想让赵高上位，起码得给自己一个下来的理由吧。李斯思前想后，实在找不出这样的理由。
但还是要辩的。锒铛入狱后的李斯上《狱中书》，以一种反讽的可谓为自己激情辩白。他说：“臣为丞相，治民三十余年矣……臣尽薄材，谨奉法令，阴行谋臣，资之金玉，使游说诸侯，阴修甲兵，饰政教，官斗士，尊功臣，盛其爵禄，故终以胁韩弱魏，破燕、赵，夷齐、楚，卒兼六国，虏其王，立秦为天子，罪一矣；地非不广，又北逐胡貉，南定百越，以见秦之强，罪二矣；尊大臣，盛其爵位，以固其亲，罪三矣……”如是这般为自己邀功摆好的“罪名”李斯列举了七条，他试图绝地反击，为自己谋一线生机。只是李斯没想到，这实在是雪上加霜！因为你李斯既然可以威胁韩国，削弱魏国，击败燕国、赵国，削平齐国、楚国，最后兼并六国，俘获他们的国王，那还有秦王什么事呢？功劳都是你的，天下也都是你的了。所谓功高盖主，本是不可言说之事，现在好了，不打自招。
李斯害怕了。因为他想到了老师荀子教给他的一个词：物禁大盛。这其实是盛极而衰的意思。李斯感慨自己“乃上蔡布衣，闾巷之黔首，上不知其驽下，遂擢至此。当今人臣之位无居臣上者，可谓富贵极矣。物极则衰，吾未知所税驾也！”（《史记·李斯列传》）“当今人臣之位无居臣上者”实在是自惕之语，李斯也很有居安思危的意识，只是前途叵测，他担心自己不知道归宿在何方（税驾犹解驾，即休息或归宿的意思）！
悲剧就此注定。李斯一生中最著名的三大书《谏逐客书》《行督责书》和《狱中上书》在不同时期有不同的历史推力，在两次救赎了其命运之后终于彻底崩盘、一泄千里。公元前208年7月，李斯被处“具五刑”“夷三族”。死前“身具白骨而四眼之具犹动，四肢分落而呻痛之声未息”，惨不忍睹。一个时代的大人物的欲望故事至此惨败收场。李斯的命运曲线先扬后抑，泾渭分明，令人印象深刻，以至于很多年后，唐朝诗人胡曾还感慨万千，为他的墓题诗“上蔡东门狡兔肥，李斯何事忘南归？功成不解谋身退，直待咸阳血染衣。”
公元前211年，两件事情的发生让当时时为国相的李斯心惊胆战。一为陨石事件。在帝国东郡掉下一块大陨石，上刻 “始皇帝死而地分”等字眼。当然这块陨石李斯没有亲见，不知真假。只是作为政治流言，这样的消息流传就是凶兆，不可等闲视之；二是百官云集相府事件。关于此事，《史记·李斯列传》这样记载“斯长男由为三川守，诸男皆尚秦公主，女悉嫁秦诸公子。三川守李由告归咸阳，李斯置酒於家，百官长皆前为寿，门廷车骑以千数。”什么意思呢？意思是说——李斯的长子李由担任三川郡守，儿子们娶的是秦国的公主，女儿们嫁的都是秦国的皇族子弟。三川郡守李由请假回咸阳时，李斯在家中设下酒宴，文武百官都前去给李斯敬酒祝贺。门前的车马数以千计。
真是一声叹息，个中滋味冷暖自知。