在极端排外的孝明天皇的授意下，朝廷多次下诏要求尊王攘夷，直到1863年初，顶不住压力的幕府，保证到当年5月10日全面开始攘夷。不料长州藩的尊王攘夷派积极响应天皇和幕府的号召，真的就在5月10日当天，打响了攘夷第一炮，攻击了一艘美国商船和一艘荷兰军舰，从而引起了列强的报复。
一桥派失势之后，长州藩很快代替了水户藩，成为尊王攘夷的中心。这些极端的尊王攘夷派架空了藩主毛利敬亲，控制了整个长州藩。
6月1日，美国军舰驶入下关海峡，击沉了一艘长州藩的军舰。5日，两艘法国军舰派遣水兵登陆，把长州藩的下关炮台夷为平地。这个地方就是后来我们中国人耳熟能详的马关，甲午战争之后的不平等条约《马关条约》就是在这儿签订的，也是源氏灭亡平氏的坛浦之战的所在地。法国人夷平了下关炮台之后，长州藩的噩梦并没有结束。第二年7月，英、法、美、荷四国十七艘战舰五千大军来攻，下关城被攻陷，长州藩被迫赔款，向四国屈膝求和。
长州藩是关原合战时西军名义上的总大将毛利辉元的后代，此时已经传到了第十三代藩主毛利敬亲。
对外攘夷打了败仗，长州藩终于知道，凭借武士的蛮勇根本就不是西方列强的对手。而幕府趁机联合萨摩藩，横扫京都的尊王攘夷派。长州藩派出三千人马进京，向天皇申诉，遭到幕府和诸藩的联合反击，全军覆没。由于此次战争在天皇的御所旁爆发，所以幕府一口咬定长州藩武士犯上，乃是朝敌。幕府在讨得朝廷攻伐长州藩的旨令之后，集中了十五万大军，浩浩荡荡杀向长州。
长州藩大败幕府军
此时的长州藩可以说是面临内忧外患，内部幕府动员了三十六个藩国、十五万大军杀来；外部刚刚被四国舰队打得七零八落。毛利敬亲趁机亲掌藩政，大肆搜捕藩内的尊攘派人士，然后向幕府屈膝投降。
井伊直弼一被刺杀，幕府失去了强有力的铁腕人物，更加衰弱。一桥庆喜也得到了赦免，担任了将军后见，就是代替老中主持幕府事务的要职。尽管一桥庆喜担任了将军后见，后来又担任了将军，但是水户藩却失去了在幕末大乱时代领袖群雄的机会。而这个机会就留给了外样大名，其中最有名的就是长州藩和萨摩藩。
长州藩尊攘势力眼看就要灭亡了，但在当年年底，尊攘派首领高杉晋作潜回长州藩，控制了整个长州藩政。到了1866年6月，幕府发动了第二次征讨长州的战役，史称“四境战争”，幕府总兵力仍然高达十五万，但是在高杉晋作、大村益次郎等人的领导下，不足万人的长州藩军，四面出击，不但大败讨伐的幕府军，而且乘胜东进，直捣京都。今天备受争议的日本靖国神社前面就立着大村益次郎的铜像，他被称为“日本陆军之父”。
由此，以水户藩齐昭为中心，渐渐形成了一桥派。当然了，最终一桥派的努力失败了，主张开国的强势大老井伊直弼扶植家茂上台，齐昭父子遭到软禁，很多水户藩的藩士成为浪人，散布于日本各地，掀起了尊王攘夷的高潮。樱田门刺杀井伊直弼的主要就是这些浪人。
幕府在“四境战争”中的失败，使自己的最后一块遮羞布也被揭去了，其软弱无能在诸藩面前暴露无遗。而此时主流尊攘派的思想已经发生了改变，他们认识到攘夷是无效的，夷是不能“攘”的，要跟夷学习，才能改变日本的落后面貌，而造成现在日本落后局面的始作俑者，便是幕府。
随着黑船来航，外国势力入侵，尊王攘夷的呼声更高了。尊王就是要抬高天皇和朝廷的权柄，使朝廷能够对幕府的卖国行为加以限制。攘夷则是要把西洋人从日本赶出去，恢复锁国体制。黑船来航以后，水户藩的藩主德川齐昭积极参与幕政，宣扬尊王学说，并且在家定将军去世之后力图扶植自己的亲生儿子——过继给了御三卿之一的一桥家的庆喜继承将军之位，独揽大权。
由此“尊王攘夷”华丽转身，变为“尊王倒幕”。
到了德川赖房儿子的时候，编了一本《大日本史》，鼓吹尊王。虽然水户藩是德川家根正苗红的亲藩，但是他们认为日本天皇乃是君权神授，将军不过是受天皇委托处理政务，一旦将军昏聩无能，无法完成天皇赋予的使命，天皇有权把将军的权力收回，由此产生了尊王攘夷论。
翻译引起的战争
御三家之中，水户藩次一等，他们家的人不能担任将军的养子，不能成为将军，石高也比其他两藩低了一半。为什么出现这种情况呢？据说在初代藩主德川赖房幼年的时候，德川家康问他长大了想干什么。赖房当时年轻气盛，不知道天高地厚，说了一句：“我想夺取天下。”家康听完，很不高兴，你夺谁的天下？夺你老爹的，还是你老哥的？从此，水户藩被幕府严格限制了。
同样身为外样大名，备受德川幕府压制的萨摩藩，此时也趁机崛起。
德川幕府把大名分为亲藩、谱代、外样三类。亲藩大名里，最重要的是御三家和御三卿。这六家大名跟将军一样姓德川，御三家是由德川家康的三个儿子分别开创，九子义直开创了尾张藩，十子赖宣开创了纪州藩，十一子赖房开创了水户藩。幕府的继承法规定，一旦幕府将军绝嗣，由尾张和纪州出人作为将军养子来继承将军的职位。
萨摩藩在九州岛最南端，家世可以上溯到源赖朝时代，在当地已经八百年之久。1609年，萨摩藩出兵控制了琉球王国，与中国和东南亚展开贸易。到第十一代藩主岛津齐彬继位之后，全面改革，使萨摩藩的经济、军事实力在诸藩之中成长非常快。以岛津氏的实力和野心，不甘心长久看幕府的脸色行事。岛津齐彬病逝之后，由他的侄子岛津忠义担任藩主，但是忠义的生父岛津久光号称“国父”，掌握藩政。久光跟哥哥齐彬一样具有尊王的思想，但是更倾向于攘夷。
黑船来航之前，幕府已经是入不敷出，连带各路藩主都是穷得叮当乱响，被迫进行了一系列的改革。由于藩主地小人少，船小好掉头，改革见效很快。相比之下，幕府的改革就有点儿费劲，虽然第八代将军吉宗的时候进行了改革，但是不像藩主们这么见效。因此一些藩主的势力就越来越大。
1862年，岛津久光率军上洛，领取天皇圣旨，催促幕府攘夷。行程途中，在距离江户不远的生麦村，三男一女四名英国游客，不慎冲撞了久光的队列，被久光护卫武士斩杀，造成一死两伤，称为“生麦事件”。第二年，英国七艘军舰驶入萨摩藩，要求严惩生麦事件凶手。由于对方来势汹汹，萨摩藩的通事（翻译官）很是害怕。当时萨摩藩负责跟英国人打交道的，就是日后明治维新时代鼎鼎大名的福泽谕吉，他是第一个提出日本“脱亚入欧”理论的人，他的头像被印在一万日元纸币上。但是当时他也一紧张，把英国人的要求翻译错了。英国人“要求萨摩藩藩主逮捕并严惩肇事者”，福泽谕吉给翻译成“逮捕并严惩肇事者萨摩藩藩主”。岛津久光闻言大怒，要逮捕我亲儿子？我跟你拼了！
日本的藩，面积小的就是一个村，大的占到一两国，当时日本全国不算北海道分成六十六国。江户幕府直接占了日本三分之一的土地，武装力量号称“旗本八万骑”，虽然有点儿吹牛，但是轻易调动数万人马确实不怎么费事儿。要想跟幕府对抗，天下这些大名藩主，必须超过一半联合起来才有可能。
于是岛津久光向英国宣战，这种行为真是耗子舔猫——作死！萨英战争只持续了短短一天，英军俘虏、烧毁三艘萨摩军舰，并且用舰炮把萨摩藩的主城——鹿儿岛城轰成一片废墟。萨摩“国父”岛津久光不得不低头认，向英国人求和。
日本在江户时代有“江户三百藩”的笼统说法，实际上大名藩主总数应该有五百多家，但是有的被撤封，有的因为绝嗣，家门灭绝，同时存在的大概是两百到三百之间，到幕末的时候，有两百六十多家。
萨摩藩战败后，审时度势，积极靠拢英国，在英国人支持下，很快跃居强藩之首。明治维新之后，日本号称陆军长州、海军萨摩，日本海军全方位地学习英国海军，基本都是萨摩藩出身的人控制海军。
随着德川幕府日渐走下坡路，幕府将军势力削弱的时候，地方上的强藩开始崛起。
萨摩一开始跟长州为敌，争夺尊攘派领袖地位，后来他们认识到幕府才是他们最大的敌人，所以两藩就走到了一起。当时两藩藩主的势力已经越来越小，藩中权力实际掌握在武士们手中，再加上和土佐藩、肥前藩联合，这四家外样大名，西南强藩，成了推翻幕府统治的中坚力量。
水户藩鼓吹尊王攘夷